【醫藥新知】淺談無症狀高尿酸血症
雖然所有高尿酸血症者中，僅有約10％的人會產生痛風，
但血液中尿酸濃度持續偏高的狀況下，仍然可能產生「痛風石」，使關節變形，情況嚴重將毀損腎臟的機能。
編譯／莊宇真（《艾美的閒話健康》部落格drugandpoison.blogspot.tw）
尿酸（uric acid）是核酸成分中的「嘌呤（或普林）（Purine）」所產生的正常代謝產物，可能來自我們的飲食，也可能來自身體細胞分解與能量代謝。因此，無論是攝取大量富含嘌呤的食物如海鮮、啤酒等，或是因快速減重導致體內代謝速率驟升等，都可能在短時間內大幅提高體內的尿酸濃度。
在人體裡，尿酸大多以尿酸鹽（urate）形式溶於血液裡，大部分運行至腎臟過濾與代謝，少部分經由腸道代謝。當尿酸鹽在血液裡的濃度超過溶解度，就像在水裡加了太多糖一樣，這些尿酸鹽無法再溶解於血液裡，會傾向成為結晶，沉積在人體各個地方。這個溶解度，一般認為約落在6.8～7mg/dL左右，本文採取台灣臨床常規使用的7mg/dL 為標準。
當結晶沉積在關節、肌腱、周邊組織等而引起發炎疼痛，則是一般所謂的「痛風（gout）」。長久累積下，這些結晶也可能聚集在皮下形成突出的硬塊，稱為痛風石（tophi）。當痛風石出現在泌尿系統，則會引起腎結石、輸尿管結石等症狀。
顧名思義，當一個人的血中尿酸濃度長時間高於7mg/dL，卻從未出現上述任一與結晶沉積相關的症狀時，則稱為「無症狀高尿酸血症（asymptomatic hyperuricemia）」。簡單來說，當打開體檢報告，發現尿酸的欄位數值呈現紅字（大於7mg/dL），但卻從未經歷過痛風、結石等症狀困擾時，就是這樣的狀況（註一）。
有關這種無症狀高尿酸血症究竟是否需要治療，一直以來都充滿爭議。最主要的原因在於，欠缺足夠的前瞻性、隨機與控制的人體試驗證據支持「治療」，也就是對無症狀高尿酸血症病人進行治療的好處不夠強，一旦這個治療可能帶給病人的風險較高，就難以通過風險利益平衡的分析（註二）。本文提到的降尿酸藥物Allopurinol即為一重要的例子。（註三）
高尿酸血症與痛風
根據衛生署於2005～2008年進行的全國營養健康狀況變遷調查（Nutrition and Health Survey in Taiwan, NAHSIT）顯示，高尿酸血症在男性約22％，女性約為10％（註四）。與美國的21％相較之下並沒有特別高出（註五）。
然而在痛風的部分，盛行率與種族地域息息相關。根據研究推估，在東歐、中東、非洲地區，鮮少有痛風個案；在北美與西歐地區，痛風盛行率約落在1％～4％之間；而紐西蘭原住民毛利人（Māori）與台灣原住民有世界最高的痛風盛行率，可能超過10％（註六）。近十多年來，國內有不少針對原住民痛風基因的相關研究，也確實有找出部分相關的基因。這些基因大多與影響尿酸的生成與代謝相關。在此地理與遺傳因素影響之下，以台灣整體而言，痛風盛行率為6％，比歐美地區高出許多（註七）。
若單純從高尿酸血症的盛行率來看，台灣可能約有2百多萬人的尿酸值都超標；但必須注意的是，雖然尿酸值高為引發痛風的重要因素之一，實際上，所有高尿酸血症者中，僅有約10％的人會產生痛風。反過來說，即使是在尿酸值正常的狀況下，仍然有急性痛風發作的可能性。尿酸值與痛風之間，存在相關性，但並不是絕對的。
既然只有1成的高尿酸血症者會產生痛風，是不是就不用管尿酸值了呢？
答案當然是否定的。血液中尿酸濃度持續偏高的狀況下，即使沒有經歷痛風的「錐心之痛」，仍然可能產生「痛風石」，使關節變形，情況嚴重將毀損腎臟的機能。近年來的研究也指出，高尿酸血症與心血管疾病有高度相關性，對於死亡率而言，也是獨立的危險因子（註八）。
因此，面對體檢報告裡「尿酸」一欄的紅字，即使目前沒有痛風，或者是因為基因遺傳（體質）的因素，我們都不該掉以輕心。
當尿酸值大於7mg/dL，但沒有痛風、結石等症狀時，我們該怎麼做呢？
根據您的尿酸值區間，分別給予不同的建議方針（註九）：
尿酸值7～8.9mg/dL
是否有以下任一情形：
．肥胖：BMI大於27；腰圍男性超過90公分、女性超過80公分。
．休息狀態血壓過高：如剛起床時，每天至少1次，連續測量至少1週，平均血壓超過140/90mmHg。
．血脂過高：兩次檢查結果都偏高，期間間隔一個月以上，總膽固醇大於等於200mg/dL、三酸甘油酯大於等於兩百mg/dL、低密度脂蛋白大於等於130mg/dL。
．有心血管疾病史。
．有糖尿病史。
若無以上狀況：
（一）追蹤尿酸值（每6個月或1年）。
（二）不建議以藥物治療。
（三）保持良好生活型態。
若有以上狀況：
（一）調整生活型態：改善飲食習慣、減少壓力、訂定減重計畫、培養運動習慣等。
（二）與醫師討論整體的治療計畫，包括用藥、定期追蹤、與其他衛教事項。
（三）不建議使用Allopurinol降尿酸藥物，建議選擇其他種類，例如Febuxostat等藥物。
尿酸值大於9mg/dL
．配合醫師安排進一步檢查，釐清尿酸值偏高的原因，包括完整血球檢查、生化檢查（腎功能、電解質、鈣、肝功能）、尿液檢查。
．依據找出尿酸值偏高的原因，以及本身是否有其他慢性疾病或代謝問題，與醫師討論整體治療策略，包括調整生活型態、用藥、與定期追蹤。（飲食控制只能降低尿酸值1mg/dL）
．不建議使用Allopurinol降尿酸藥物，建議選擇其他種類，例如Febuxostat等藥物。（註十）
降尿酸藥物allopurinol 與嚴重過敏反應的台灣研究
如同前面提到的，近幾年來，有許多與高尿酸血症相關的流行病學研究，指出高尿酸血症與心血管疾病、死亡率、代謝症候群等相關疾病之間的相關性。因此，在治療策略上，即使無症狀高尿酸血症並非降尿酸藥物的處方適應症，仍然有許多醫師會開降尿酸藥物給病人，作為「處方外使用（off-label use）」。
降尿酸藥物目前有兩類，第一類是黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthine oxidase inhibitor），機轉為抑制尿酸合成；第二類是促進尿酸排泄。後者因有較多禁忌症、藥物交互作用，並非第一線推薦的選擇（註十一）。而在第一類藥物裡，一般歐美國家的首選則是Allopurinal（別嘌呤醇）。然而，這個藥物也因較容易引起嚴重過敏反應而受到臨床關切（註十二）。
2015年9月，一篇來自台灣的研究刊登於《JAMA Internal Medicine》期刊，對於台灣人使用Allopurinol藥物的不良反應有更具體的數據參考（註十三）。這篇研究使用健保資料庫，搜尋自2005～2011年間，所有使用Allopurinol的病人（約49萬6千人），其中有43％是屬於無症狀高尿酸血症的病人。經研究分析，每200名病人中，有1人會產生過敏反應；其中40％需於症狀產生後1個月內住院治療，8％於症狀產生後2個月內死亡。美國大約是一千比一的發生率，相較之下，台灣高出許多。
最令人意外的是，根據研究結果發現，使用Allopurinol治療所產生的嚴重過敏反應風險，在無症狀高尿酸血症的病人，為「有症狀」者的兩倍。
因此，美國公共市民健康研究小組（Public Citizen’s Health Research Group）為此提出警訊，對於無症狀高尿酸血症的病人，不建議使用Allopurinol藥物治療，主因是治療的風險大過潛在的好處。然而，這個藥物目前仍舊是降尿酸藥物市場的主流，以衛福部「西藥、醫療器材、含藥化粧品許可證查詢」系統為例，Allopurinol一共有48筆藥品結果，而同類型的Febuxostat則僅有5筆。
若您為無症狀高尿酸血症的病人，建議您充分與醫師討論治療策略。若您是無症狀高尿酸血症的病人，且正在服用Allopurinol藥物，建議您與醫師討論有關停藥的方針。假如您正在服用Allopurinol藥物，且有必要的醫療因素，請對於異常的皮膚症狀提高警覺（紅疹、蕁麻疹、搔癢），一旦有相關症狀請立即與醫師聯繫。
註一：Michael A Becker (2017.01.05）. Asymptomatic hyperuricemia [UpToDate]. Retrieved from:https://www.uptodate.com/contents/asymptomatic-hyperuricemia
註二：Eric Zechman （2015.01.29）. What to Do — or Not–About Asymptomatic Hyperuricemia [MEDPAGETODAY]. Retrieved from: http://www.medpagetoday.com/resourcecenter/Gout/AsymptomaticHyperuricemia/a/49781
註三:近年有非常多的高尿酸血症相關流行病學研究，台灣團隊尤其豐碩，不過這些證據說明的是，高尿酸血症與其他疾病、死亡率的相關性（correlation），並非因果關係（causation），也非證明治療效果的人體試驗。
註四：Chuang SY, Lee SC, Hsieh YT, Pan WH. Trends in hyperuricemia and gout prevalence: Nutrition and HealthSurvey in Taiwan from 1993-1996 to 2005-2008. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21669599
註五：Zhu Y, Pandya B J , Choi HK（2011）.Prevalence of gout and hyperuricemia in the USgeneral population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008.Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21800283
註六：Mark L . Fuerst（2015.11.10）How Common is Gout in the United States, Really? Retrieved from: http://www.rheumatologynetwork.com/gout/how-common-gout-united-statesreally.
註七：Kuo CF, Grainge MJ, See LC, Yu KH, Luo SF, Zhang W, Doherty M（2015）.Epidemiology and management of gout in Taiwan: a nationwide population study. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25612613
註八：Wen CP, David ChengTY, Chan HT, Tsai MK, ChungWS, Tsai SP, Wahlqvist ML,Yang YC, Wu SB, Chiang PH, Wen SF.（2010）Is high serum uric acid a risk marker or a target for treatment? Examination of its independent effect in a large cohort with low cardiovascular risk. Retrieved from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20605302
註九：台灣痛風與高尿酸血症2016診治指引，社團法人中華民國風濕病醫學會。
註十：Worst Pills, Best Pills.Commonly Used Gout, Kidney Stone Drug Too Dangerous for Unproven Uses, Worst Pills BestPills Newsletter Feb 2016.
註十一：鄭金松（2015）。痛風與高尿酸血症的藥物治療。藥學雜誌，31，90-94。
註十二：台灣痛風與高尿酸血症2013診治指引，社團法人中華民國風濕病醫學會。
註十三：Chien-Yi Yang, Chi-Hua Chen, Shin-Tarng Deng, etal.（2015）. Allopurinol Use and Risk of Fatal Hypersensitivity Reactions A Nationwide Population- Based Study in Taiwan. JAMA Intern Med, 175(9):1550-1557. doi:10.1001/jamainternmed.2015.3536