【醫藥新知】痛風藥物Febuxostat的風險
對於痛風，除了緩解急性疼痛，臨床上對於痛風的治療重點，
還包括：預防痛風再發作、以及預防併發症。
若您已有痛風症狀，建議主動了解醫師開給您的降尿酸藥物種類，
並與醫師討論如何調整日常生活，來降低痛風的發作機率。
編譯／莊宇真（《藥˙你小心》部落格）
我們曾在2017年9月號提過對於「無症狀高尿酸血症」（asymptomatic hyperuricemia）的治療建議，這回要面對的不只是高尿酸血症，且是已經出現症狀的——痛風（gout）。所謂「痛風」，指的是由於尿酸結晶沉積於人體關節，所導致的一種關節炎症狀（註一）。急性的痛風通常會造成單一關節的嚴重疼痛與紅腫，好發位置例如腳的大拇指、腳踝、與膝蓋。急性痛風發作時的標準治療包括：非類固醇類抗發炎藥物（NSAID）、秋水仙素（Colchicine）、與口服或在發作關節內注射類固醇（註二）。
除了急性痛風疼痛的緩解，臨床上對於痛風的治療重點，還包括：預防痛風再發作、以及預防尿酸結晶累積所產生的併發症（痛風石、腎結石、輸尿管結石、腎功能受損等）。預防部分的藥物治療，則是以降低尿酸為主要策略，主要分成以下2類：
（一）抑制尿酸合成：
尿酸是嘌呤（purine，亦稱為普林）在人體代謝後的終產物；人體內的嘌呤，有3分之1來自飲食，其餘則來自舊細胞分解時破壞核酸所釋出。代謝過程中，黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）會先將次黃嘌呤（hypoxanthine）氧化為黃嘌呤（xanthine），當黃嘌呤再次氧化後，就得到終產物的尿酸（註三）。
這類藥物目前以黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthine oxidase inhibitor）為主要機轉。國內目前主要有Allopurinol、Febuxostat 2種藥物。Allopurinol（別嘌呤醇）屬於嘌呤類似物，與次黃嘌呤競爭，結合後產生抑制氧化酶的效果。Febuxostat則非嘌呤類似物，而是直接作用在氧化酶上（註四）。
（二）促進尿酸排泄（uricosuric agents）：
這類藥物作用在腎臟的腎小管，藉由減少腎小管對尿酸的再吸收，增加尿酸的排泄量。因此，對於腎功能不全的病人，此類藥物降尿酸的效果將受到影響（註二）。國內目前此類藥物有：probenecid、sulfinpyrazone、benzbromarone。
Febuxostat在美國的申請歷程
Febuxostat的製造者——武田藥品（Takeda Pharmaceuticals），早在2004年就向美國FDA提出申請，當時基於2項臨床試驗證據（APEX, FACT），但因隨機試驗數據裡呈現了比起Allopurinol 或安慰劑較高的心血管不良事件風險（例如：心臟病發、中風、心臟衰竭等），而被要求提供更進一步關於心血管風險的評估（註五）。更有甚者，在試驗期間， 服用Febuxostat 的組別中有8位受試者死亡， 而服用Allopurinol 的組別則為零死亡（註五）。
武田藥品於是在2006年再次提交申請資料，這次資料內容包括對於原本臨床試驗數據的重新分析、以及新增2個進行中的長期延伸試驗（Extension study）（註五）。
然而， 美國FDA 認為這次的資料分析仍然無法清楚呈現Febuxostat 在心血管事件的風險， 要求武田：「…… 提供進一步的數據， 以清楚說明Febuxostat 在建議劑量下的心血管事件風險，以及較低劑量的安全性及有效性數據，向我們保證這個劑量設計是具有合適的風險利益關係的。」（註五）
為了提供較低劑量（ 40毫克） 的相關數據， 武田藥品進行了另一項臨床試驗（CONFIRMS）， 並在2008年向美國FDA 第3次提交資料。根據CONFIRMS 的試驗數據， 與Allopurinol 相較之下， Febuxostat 不再有較高的心血管不良事件風險（註六）。
終於，武田藥品在2009年取得美國FDA 對Febuxostat 的許可， 不過美國FDA 也要求武田藥品必須進行上市後的大型隨機臨床試驗，藉以進一步評估此藥物與Allopurinol 相較之下的心血管風險（註七）。
上市後臨床試驗證實Febuxostat 的風險
美國FDA 收到藥廠提交的研究資料後， 於2017年11月發布藥物警訊公告， 提醒大眾Febuxostat 有比Allopurinol 較高的心因性死亡風險（ 註八）。在這之前，Febuxostat 的仿單裡已有關於心血管不良事件的警語， 這些是基於上市許可前的臨床試驗結果， 發現以Febuxostat 治療有較多的心臟相關問題發生，包括：心臟病發、中風、以及心因性死亡。
而在上市後的這份試驗結果中，初步結果綜合了各種心臟相關事件（心因性死亡、非致命心臟病發、非致命中風、心臟供血不足需緊急手術），乍看之下沒有比Allopurinol較高的風險。然而，當逐一分別評估後，Febuxostat在心因性死亡、以及所有因素的死亡部分，確實有較高的風險。
這項試驗從2010年4月至2017年5月，研究結果於2018年3月29日刊登於《新英格蘭醫學期刊》（註九）。在這個試驗裡，研究者以6200位同時罹患痛風與心血管疾病的病人，隨機給予Febuxostat或Allopurinol，追蹤平均32個月的時間。研究發現，與Allopurinol組別相較之下，分派至Febuxostat組的病人總死亡風險增加了22％，心臟相關原因的死亡風險則增加了34％。
我該怎麼做？
若您是已有痛風症狀的高尿酸血症患者，建議主動了解醫師開給您的降尿酸藥物種類。
Allopurinol為目前第一線使用的降尿酸藥物，使用上必須注意可能有嚴重過敏（史帝芬強生症候群）的發生，這是可能致命的嚴重副作用。史帝芬強生症候群的初期症狀類似感冒，若有發燒、喉嚨痛、眼睛紅腫等症狀，應提高警覺；皮膚一旦出現疹子、或是有黏膜潰瘍，應立即停藥並儘速就醫（註十）。
Febuxostat已有足夠研究證據指出，比起Allopurinol有較高的心因性死亡風險。若您有心血管疾病病史、或屬於高危險群，可與醫師討論使用此藥物的必要性，以及可能的替代選擇，例如使用Allopurinol搭配促尿酸排泄藥物等。另外，痛風病人應避免使用阿斯匹靈與其他水楊酸類藥品，因為這類藥物會降低腎臟排除尿酸的能力。
最後，在急性痛風發作之後，除了接下來的藥物治療計畫之外，建議與醫師討論如何調整日常生活，來降低痛風的發作機率，例如：計畫性的減重、減少酒精攝取、安排適當的飲食等，對於尿酸值的控制將會有更長久且無副作用的益處。
參考資料：
註一：WebMD, Gout Pictures Slideshow: Causes, Symptoms, and Treatments of Gout.
註二：王瑋婷（2013）。〈痛風藥物治療簡介〉。《台大醫院健康電子報》，第62期。
註三：邱惠敏、顧志政、程思偉（2010）。〈新藥介紹降尿酸藥物 Febuxostat_ULORIC〉。《新光藥訊》，第103期。
註四：PubCham (US NIH Open Chemistry Database), Febuxostat.
註五：US FDA (2009). Medical Reviews for NDA 21-856.
註六：US FDA (2009). Office director memo for NDA 21-856.
註七：US FDA (2009). Approval letter for NDA 21-856 for Uloric (febuxostat tablets).
註八：US FDA (Nov 15, 2017). Uloric (febuxostat): Drug Safety Communication – FDA to Evaluate Increased Risk of Heart-related Death.
註九：White WB,… CARES Investigators (2018). Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med 378, 1200-10.
註十：財團法人藥害救濟基金會。藥害救濟審議案例分享——抗痛風藥。
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