【醫藥新知】淺談抗血小板藥物prasugrel
無論使用何種抗凝血藥物，服藥期間若因其他問題就醫，切記將正在服用抗凝血劑的狀況告知醫療團隊。
此外，對於任何服藥後產生的不適，例如發燒，都不可掉以輕心，也不可自行停藥，
應儘速與您的醫師聯繫，或尋求合適的專業協助。
編譯／莊宇真（《藥˙你小心》部落格）
prasugrel（EFIENT）是口服抗血小板藥物，與常見的clopidogrel（PLAVIX,保栓通）同屬於Thienopyridine類的血小板P2Y12抑制劑。這類藥物透過與血小板上的P2Y12受器結合，達到抑制血小板活化的功能（註一～註三）。
clopidogrel與阿斯匹靈（aspirin）在過去為臨床上使用最為廣泛的抗凝血藥物組合。不過，由於clopidogrel屬於前驅藥（pro-drug），需要經過特定肝臟酵素（CYP4502C19）代謝後，才能產生具有活性的藥物；部分病人因攜帶特定基因變異、或是因為同時服用了抑制該酵素的藥物，導致clopidogrel無法產生預期效果。而prasugrel雖然同樣也屬於前驅藥（pro-drug），但因為與clopidogrel有不同的活性產生路徑，對於前述無法從clopidogrel獲得理想療效的病人，prasugrel則可提供臨床抗凝血劑的替代選擇。
2009年7月，美國FDA核准prasugrel上市，適應症為：使用於需要「經皮冠狀動脈介入治療術」（percutaneous coronary intervention, PCI）的急性冠狀動脈症候群（acute coronary syndrome, ACS）病人，包括不穩定型心絞痛（unstable angina, UA）、非ST段上升之心肌梗塞（NSTEMI），或ST段上升之心肌梗塞（STEMI），於手術前或後治療，藉以減少血栓性心血管事件的發生（包括心臟支架血栓）（註二）。
不過，當prasugrel還在審查時，美國致力於醫藥議題之非營利團體「公共市民」（Public Citizen）即寄信給美國FDA，對於用來支持prasugrel上市的臨床試驗TRITON-TIMI 38（Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel- Thrombolysis in Myocardial Infarction 38）數據提出疑慮，認為尚無法證明該藥物較clopidogrel有效與安全性，呼籲美國FDA應終止此藥物的審查。此封信並由prasugrel藥物專利申請權人Victor Serebruany聯合署名（註四）。
根據「公共市民」的信件內容，指稱TRITON-TIMI 38最主要的問題在試驗中prasugrel的劑量設計不當。試驗中prasugrel採用起始60毫克，以及每日10毫克的劑量，與對照之clopidogrel起始300毫克、每日75毫克相較之下，強度高了約2.5倍（註四）。就像是一場不公平的競爭。
此外，2010年，Serebruany亦於《美國心臟病學期刊》發表其對於TRITON-TIMI 38試驗數據的疑慮。Serebruany認為，美國FDA雖將試驗數據公開，然而面對這900多頁的資料，即使在臨床執業的心臟科醫師想從中獲得有參考價值的資訊，也十分困難，而其中關於死亡率數據的部分，其實是值得關注的。
整體觀之，prasugrel看似有較少的心血管死亡事件（133比150），但卻有較多的出血死亡事件（21比5）。另外，根據試驗中呈現的詳細死亡分布資訊（表一），prasugrel治療對於STEMI病人有相對低的死亡率，且該優勢能穩定維持將近14個月；然而，對於不穩定型心絞痛（UA）或NSTEMI的病人，prasugrel在死亡率控制的表現，其實是略遜於clopidogrel的（註五）。
事實上，自2009年prasugrel核准之後，以prasugrel與clopidogrel比較的試驗與分析研究此起彼落，正反立場各執一詞。
例如，同樣是以TRITON-TIMI38試驗數據進行分析，也有研究主張prasugrel對不穩定型心絞痛（UA）或NSTEMI在降低主療效指標（primary endpoint，包括心血管因素死亡、心肌梗塞死亡、中風死亡）的部分是比clopidogrel還要更優秀的（註六）。
2017年12月《國際心臟病學期刊》一篇世代研究指出，認為臨床使用prasugrel或clopidogrel治療，對於病人2年QALYs（quality adjusted life years, 品質調整存活年）無顯著差異，主張clopidogrel為經濟上較優勢的治療策略（註七）；隔年1月該期刊收到提出反對立場的信件，認為綜觀現有證據，prasugrel才是更符合成本效益的治療選擇（註八）。
2012年，一項由prasugrel廠商（Eli Lilly & Daiichi Sankyo）贊助的、大型臨床隨機試驗TRILOGY ACS，於《新英格蘭醫學期刊》發表了與TRITON-TIMI 38不同結論的研究結果。該試驗包含7243名未滿75歲、有在服用aspirin的病人，試驗為期30個月，比較prasugrel（每日10毫克）與clopidogrel（每日75毫克）。後續並對2083位75歲以上病人進行研究，將prasugrel劑量減至每日5毫克。此試驗研究團隊的結論認為：對於不穩定型心絞痛或NSTEMI的病人，prasugrel在降低主要療效指標（心血管因素死亡、心肌梗塞死亡、中風死亡）發生頻率的能力，並未與clopidogrel有顯著差異；在出血風險亦同（註九）。與前述Serebruany所提出的結論相近。
2013年，同樣由prasugrel廠商贊助、並以TRILOGYACS進行的分析研究進一步指出，對於曾進行心臟血管成形術（angioplasty）的病人，prasugrel比clopidogrel有較少的心血管因素死亡、心肌梗塞死亡、中風死亡（註十）。這篇研究刊登於知名的《刺胳針》（Lancet）期刊，可以從中感覺廠商持續投注相當的成本在prasugrel的研究及推廣。
隨著愈來愈多的試驗與臨床數據累積，或許將逐步拼湊出prasugrel更貼近真實臨床的療效及安全性。但如同Serebruany所傳達的，重點其實是當初用來核准prasugrel上市的試驗證據受到操弄，美國FDA似有選擇性地呈現有利於核准該藥物的資料。這些不透明的過程，使TRITON-TIMI 38試驗數據滋生更多混淆，進而影響對prasugrel的評估與使用（註五）。
使用prasugrel注意事項
根據美國FDA要求prasugrel加註的黑框警語（black box warning），有以下幾項提醒（註二）：
（一）prasugrel可能導致嚴重與致命的出血。
（二）不應讓正處於罹患出血疾病（如：血友病、消化道出血、顱內出血、尿道出血等），或是曾有短暫性腦缺血（俗稱小中風）、中風病史的病人，服用prasugrel。
（三）75歲以上的病人不建議使用prasugrel，因為會增加致命性顱內出血的風險，且服藥的效益尚不明確。除非是在高（血栓）風險的病人（糖尿病或曾發生心肌梗塞），因可預期的效益足以將prasugrel治療納入考量。
（四）對於可能進行「冠狀動脈繞道手術」（Coronary Artery Bypass Graft, CAGB）的病人，不應開始服用prasugrel。若情況允許，應至少在任何手術的7天前，中止prasugrel的使用。
（五）其他出血危險因子：
（1）體重低於60公斤。
（2）有出血傾向（propensity to bleed）。
（3）正在使用其他增加出血風險的藥物。
（六）對於任何發生低血壓（hypotension）與近期曾接受冠狀動脈血管攝影（coronary angiography）、經皮冠狀動脈介入治療術或其他手術者，應懷疑有出血的情形。
（七）在情況允許下，儘量在不中斷prasugrel的前提下控制出血症狀。尤其是在急性冠狀動脈症候群後的頭幾週，突然中止prasugrel會增加心血管事件發生的風險。
prasugrel在台灣目前僅有原廠藥抑凝安®（Efient®），仿單中主要以日本臨床試驗數據為參考訂定劑量，相較於美國FDA核准的起始60毫克／每日10毫克，台灣仿單建議為起始20毫克／每日3.75毫克。也因此，在其他出血危險因子的部分，台灣以50公斤為體重偏低之分野。
相較於美國FDA於黑框警語中所列之禁忌症——曾有短暫性腦缺血（俗稱小中風）、中風病史的病人，台灣仿單則是列於「注意事項」，僅要求醫師謹慎使用。而在年長者用藥的部分，台灣仿單僅有以「老年病患通常生理功能較為下降，請謹慎使用，並觀察他們的狀況」形式上的提醒。不過，在有關手術前停止使用prasugrel的日數建議，台灣仿單則建議至少於14天前。
無論是正在使用何種抗凝血藥物，都必須提高警覺，了解自己正在服用的藥物可能有嚴重出血的副作用；服藥期間若因其他問題就醫，切記將自己正在服用抗凝血劑的狀況告知醫療團隊。此外，對於任何服藥後產生的不適，例如發燒，都不可掉以輕心，也不可自行停藥，應儘速與您的醫師聯繫，或尋求合適的專業協助。
參考資料：
註一：US FDA (2009). EFFIENT (prasugrel) tablets.
註二：王宗道。教育演講15 ：抗血小板治療新進展。臺灣醫學會。
註三：Patel S (2017). Comparison of Clopidogrel and Prasugrel for Prevention of Ischemic Events in Acute Coronary Syndrome. American College of Cardiology.
註四：Drugs.com (2009). Public Citizen: Antiplatelet Medication Is Unsafe, Should Not Be Approved, Says Scientist Who Helped Develop the Drug.
註五：Serebruany VL (2010). Mortality in the TRITON Trial: Update from the FDA Prasugrel Action Package. The American Journal of Cardiology105(9):1356–7.
註六：De Servi S, et al. (2014). Clinical outcomes for prasugrel versus clopidogrel in patients with unstable angina or non-ST-elevation myocardial infarction: an analysis from the TRITON-TIMI 38 trial. Eur Heart J Acute Cardiovascular Care.3(4):363-72.
註七：Wein B, et al. (2017). Prasugrel vs. clopidogrel in contemporary Western European patients with acute coronary syndromes receiving drugeluting stents: Comparative costeffectiveness analysis from the BASKET-PROVE cohorts. Int J Cardiol. 248:20-7.
註八：Spartalis M, et al. (2018). Cost-effectiveness of prasugrel versus clopidogrel in acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention. Int J Cardiol. 251:32.
註九：Roe MT, etal. (2012).Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med.367(14):1297-309.
註十：Wiviott SD, et al. (2013). Prasugrel versus clopidogrel for patients with unstable angina or non-ST-segment elevation myocardial infarction with or without angiography: a secondary, prespecified analysis of the TRILOGY ACS trial. Lancet. 382(9892):605-13.
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