【醫藥新知】併用Aliskiren與ACE 抑制劑有害無益
根據研究，將降血壓藥物ACE抑制劑與Aliskiren併用，
無法降低病人因心臟衰竭死亡或因惡化而住院的風險，甚至可能造成傷害。
在服藥期間，應安排定期回診檢查相關項目，養成定期量血壓的習慣，
試著將身體出現的不適症狀記錄下來，並對於異常狀況提高警覺與即時就醫。
編譯／莊宇真（《藥˙你小心》部落格）
降血壓藥物有非常多種類別（註一），其中有一大類被稱為「腎素—血管收縮素—醛固酮系統（RAAS, rennin- angiotensin- aldosterone system）」阻斷劑，透過阻斷RAAS系統不同階段的作用，達到抑制血壓上升的結果（參考表一）。表一中紫色（最上排）即是此類藥物目前最主要的3種機轉，包括：血管收縮素轉化酵素抑制劑（ACE抑制劑,angiotensin- converting enzyme inhibitors）、血管收縮素受體阻斷劑（ARBs, angiotensin receptor blockers）與近10年內發展的Aliskiren（絡舒樂適／絡舒利適），直接從腎素這階段就進行阻斷。
Aliskiren近年來加入高血壓治療的行列，而ACE抑制劑與ARBs在臨床上則廣泛使用於高血壓、心臟衰竭、與腎臟疾病，個別的效果與安全性都不錯。因此，過去幾年間，有不少研究者思考，若是同時併用其中2種，也就是提供RAAS系統雙重阻斷（dual blockade），理論上應該會有更佳的療效；然而，有愈來愈多的實驗證據顯示，不只在效果上沒有加成，甚至會提高多種嚴重副作用的風險。
2016年4月，一篇刊登於《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）的臨床試驗追蹤研究指出（註二），將ACE抑制劑與Aliskiren併用於心臟衰竭病人，將提高低血壓、血鉀升高與腎損傷的風險；與個別服用ACE抑制劑或Aliskiren相較之下，並沒有增加對病人的益處（benefit）。長時間血壓低於正常值（90/60mmHg）對身體器官會產生傷害，低血壓也可能因引起頭暈、全身無力而使人發生跌倒的意外；血鉀過高（大於5.5meq/L）達到一定程度時，可能引發致命的心律疾患與猝死；腎臟損傷到衰竭的程度時，將倚靠洗腎度日。
這項臨床試驗被簡稱為ATMOSPHERE（Aliskiren Trial to Minimize Outcomes in Patients with heart failure），是一項跨國的多中心人體試驗。從2009年至2014年間在43個國家共計755個據點，招募了7063名有心臟衰竭的病人受試者，受試者的平均年齡為63歲，男性占了78％（註三）。在這個試驗裡，受試者將隨機分配到ACE抑制劑（這試驗裡選擇的是Enalapril）、Aliskiren，或是併用兩者。
追蹤時間平均36.3個月（22.4～52.2個月之間），於追蹤期間，每一組皆有600多名病人因發生糖尿病受到數據審查而終止，平均參與24.1個月；在沒有發生糖尿病的受試者，平均可追蹤46.0個月。
對於因心血管原因引起的死亡率部分，無論是在併用組與ACE抑制劑（Enalapril）之間，或是2種藥物比較，都沒有顯著差異（P值：0.17／0.91）。然而，在併用的這組，與單獨使用ACE抑制劑（Enalapril）相較之下，在低血壓、腎損傷與高血鉀的發生風險皆有顯著的增加（註二）。參考表二，紅色框（左）標示處為併用兩種藥物的各項副作用發生機率，藍色框（右）標示處則為與ACE抑制劑（enalapril）比較後的P值，一般當P值小於0.05即可表示兩者有顯著差異。根據這項研究，可以得出2件重要結論：
（一）將ACE抑制劑（Enalapril）與Aliskiren併用，並無法降低病人因心臟衰竭死亡或因惡化而住院的風險。
（二）併用藥物，比起單獨使用某一種藥物，對於病人發生低血壓、腎損傷與高血鉀之風險都有顯著增加。
簡單來說，併用這2種機轉不同的RAAS系統阻斷劑，無法帶給病人更多益處，但可能帶給病人更多傷害。
2013年一份刊登於《英國醫學期刊》（BMJ）的統合分析（meta- analysis）研究也有類似的推論，這份研究分析了33份有關RAAS系統阻斷劑的隨機臨床試驗數據，其中包含了68405名病人資料。結果指出，與單獨使用某種藥物相較之下，併用2種機轉不同的RAAS系統阻斷劑，對病人在整體死亡率、心血管死亡率皆無顯著增加的益處。
雖然根據這份研究的分析，併用時可降低因心臟衰竭住院的風險約18％，但這部分在前述2016年的跨國多中心隨機臨床試驗中，並沒有觀察到這樣的現象，反而在風險的部分，併用2種機轉不同的藥物，將使低血壓（66％）、腎損傷（二七27％）與高血鉀（55％）風險有顯著增加（P值分別為小於0.001、等於0.01、小於0.001）（註四），與2016年這份隨機臨床試驗的結果是相符的。
其他尚有於2012年2份有關第二型糖尿病的臨床試驗，因對RAAS系統採取雙重阻斷的治療方式引發安全疑慮而提前終止（註五、註六）；2013年一項針對心臟衰竭病人進行的臨床試驗發現，在標準治療以外（多數病人已有服用ACE抑制劑或ARBs）額外再給予Aliskiren（絡舒樂適／絡舒利適）或安慰劑的方式，對於降低心血管原因死亡率，或是因心臟衰竭再度住院都沒有顯著差異（註七）；2016年一項包含71份臨床試驗的系統性回顧及統合性分析研究指出，對RAAS系統採取雙重阻斷的治療方式，對於預防糖尿病病人心血管與腎臟併發症的部分，並沒有產生比單獨使用更多的益處（註八）。
我能怎麼做？
（一）避免同時使用一種以上的RAAS系統阻斷劑，包括：ACE抑制劑、ARBs、與Aliskiren（絡舒樂適／絡舒利適）。
（二）若您的處方裡已有這樣的併用組合，建議立即與醫師諮詢停止其中一種藥物的計畫。
（三）ACE抑制劑與ARBs在臨床已有良好的療效與安全性資料，且部分ACE抑制劑與ARBs除了降血壓之外，可以被使用在其他適應症，例如心臟衰竭、心血管疾病與腎臟疾病等；但Aliskiren只被核准使用於高血壓，且已知當與ACE抑制劑與ARBs併用會對人體產生危害，因此美國公共市民健康研究小組（Public Citizen’s Health Research Group）將Aliskiren列為「限制使用（Limited Use）」藥物，僅有當您對於ACE抑制劑或ARBs無效、無法承受時，才建議選擇為降血壓用藥。
縱使是單獨服用任一種藥物，仍有可能發生低血壓、腎損傷或高血鉀的症狀，因此，在服藥期間，應安排定期回診檢查相關項目，養成定期量血壓的習慣，試著將身體出現的不適症狀記錄下來，並對於異常狀況提高警覺與即時就醫。
參考資料：
註一：林旭志。〈認識降血壓藥物〉，取自：https://goo.gl/wSmdxG
註二：McMurray JJ, Krum H, Abraham WT, et al. (2016). Aliskiren, Enalapril, or Aliskiren and Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med,21;374(16), 1521-32.
註三：Krum H, McMurray JJ, Abraham WT, et al. (2015). The Aliskiren Trial to Minimize Outcomes in Patients with heart failure trial (ATMOSPHERE): revised statistical analysis plan and baseline characteristics. Eur J Heart Fail,17(10), 1075-83.
註四：Makani H, Bangalore S, Desouza KA, et al. (2013). Efficacy and safety of dual blockade of the renin- angiotensin system: meta-analysis of randomised trials. BMJ, 346.
註五：Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, , et al. (2012). Cardio- renal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med,367(23), 2204-13.
註六：Fried LF, Emanuele N, ZhangJH, et al. (2013). Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med, 369(20),1892-903.
註七：Gheorghiade M1, Böhm M, Greene SJ, et al. (2013). Effect of aliskiren on postdischarge mortalityand heart failure readmissions amongpatients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial. JAMA, 309(11):1125-35.
註八：Catalá-López F, Macías Saint-Gerons D, González-Bermejo D, et al.(2016). Cardiovascular and Renal Outcomes of Renin- Angiotensin System Blockade in Adult Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Network Meta-Analyses. PLoS Med,13(3), e1001971.
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