【醫藥新知】阿茲海默症藥物：希望或失望？

至今我們仍未能了解阿茲海默症的成因，因此目前阿茲海默症藥物並不是針對實際病因進行治療，

而是基於假說，對病人認知功能的改善其實是很有限的。正因如此，目前以非藥物的治療為優先。

縱使未來可能有新藥可用，這些策略對於維持健康仍是關鍵。

編譯／莊宇真（《藥˙你小心》部落格）

隸屬法國醫療健康署（Haute Autorité de Santé，簡稱HAS，類似衛福部）的藥物經濟學委員會於2016年做出評估，認為治療阿茲海默症藥物的「風險—利益比例」，也就是帶給病人的預期利益（治療效果）與潛在風險相較之下，不足以納入現有阿茲海默症的治療方案中，以2015年為例，阿茲海默症藥物讓法國健保支出將近9000萬歐元（相當於台幣31億5千萬左右）（註二、註三）。自2018年8月1日起，HAS不再以社會健康保險（sécurité sociale，類似健保）給付目前市面上4種阿茲海默症藥物（Donepezil、Memantine、Rivastigmine、galantamine）（註一）。

不過，HAS 2018年的這項決定，事實上是具有爭議的，抗議聲浪不僅僅只是來自病人家屬，也有來自專業醫師群體。例如來自法國漢斯大學附設醫院的教授Serge Bakchine與另外200位醫師聯名發表，呼籲政府維持健保給付，他們認為：「雖然這些藥物的效果很低，但至少還有效果。」法國HAS則認為，如今應將阿茲海默症的治療策略聚焦在「非藥物」的照護管理層面，例如語言治療、認知刺激等，以及增加對於家庭照顧者的支持（註一）。

面對法國政府的這項政策，英國的國民健保署（National Health Service, NHS）則在提供家庭醫師（generalpractitioner,GP）給藥建議的平台上，特別提醒醫師，根據英國國家健康與照顧卓越研究院（The National Institute for Health and Care Excellence, NICE）現行對於失智症的照護指引，這些藥物治療仍舊是建議的治療方案之一；當與其他治療介入一起實施時，將有助於促進病人的生活品質與身體功能。因此，醫師目前仍應遵循NICE指引的建議，為病人擬訂合適的治療方案（註三）。

法國政府的這項政策，確實帶出了一項疑問：應該要對阿茲海默症藥物失望嗎？應該將藥物從治療策略中移除，完全以支持病人日常生活、協助家庭與照顧者層面切入嗎？

阿茲海默症簡介

阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）是最常見的一種失智症（dementia），約占總失智症人口的60～70％。失智症是一種症狀，通常有慢性或進行性的認知功能惡化發展，且會達到比一般正常老化更嚴重的程度；失智症影響記憶、思考、定向感（orientation）、理解、計算、學習能力、語言、與判斷能力。相較之下，意識狀態則不受影響。認知功能受損的同時，常見伴隨情緒控制、社會行為或動機方面的障礙（註四）。

至於阿茲海默症為何會產生這些症狀？一般認為是因為某些蛋白質在大腦神經細胞周圍不正常堆積，進而導致大腦細胞的受損與死亡。目前有2種最具有嫌疑的異常結構為斑塊（plaques）與纏結（tangles）（註五）。

（一）斑塊：是由一種被稱為β-amyloid（Aβ）的蛋白碎片在神經細胞之間的空隙裡累積而成的。

（二）纏結：由另外一種被稱為tau（音同「濤」）的蛋白組成的交纏纖維結構，在細胞內部堆積。

根據解剖研究，一般正常人隨著年紀增長，大腦內也會出現一些斑塊和纏結，但在阿茲海默症病人的大腦中，則有更多這類結構的發現。此異常堆積具有可預測的發展模式，通常會從與記憶相關的區域開始，再逐漸擴散到其他區域，不過也有少數從視覺區或語言區域最先受影響的案例（註五）、（註六）。

不過，科學家至今無法確定斑塊與纏結在阿茲海默症裡扮演的角色。多數專家認為，這些結構很可能具有阻礙神經細胞傳導、干擾細胞生存等關鍵影響。而神經細胞的損壞及死亡，則是最終造成記憶力喪失、人格轉變、無法自理生活等失智症狀的原因（註五）。

根據台灣失智症協會2017年12月失智人口估計共271642人，占全國總人口1.15％；亦即在台灣，每100人中即有1人是失智症病人（註七）。若以阿茲海默症所占比例推算，全國可能有約16～19萬名阿茲海默症病人。由於此病症發展過程通常不會被察覺，等到臨床症狀出現時，大腦往往已受到明顯的結構上損傷（註八）。這也是阿茲海默症研發藥物主要的困難之一。

阿茲海默症的膽鹼性假說

大約從1970年代中期開始陸續有證據指出，在阿茲海默症病人大腦中觀察到膽鹼乙醯轉移酶（choline acetyltransferase）的缺乏，這是一種負責合成重要神經傳導物質「乙醯膽鹼」（acetylcholine）的酵素。後來也陸續發現，病人有膽鹼攝取、乙醯膽鹼分泌的減少，以及在梅納德氏基底核（nucleus basalis of Meynert）發現膽鹼性細胞體（cholinergic perikarya）的喪失等。種種證據證實阿茲海默症病人有突觸前膽鹼性缺乏的問題（註九）。

這些研究證據，加上乙醯膽鹼在人體學習與記憶功能扮演的重要角色，形成了「阿茲海默症的膽鹼性假說」。這個假說認為，上述在病人大腦皮質觀察到的與膽鹼性神經傳導相關功能的喪失，很可能與阿茲海默症病人認知功能惡化有顯著相關（註九）。這個假說也引領了接下來有關阿茲海默症相關藥物的開發，例如在目前已核准上市的4種藥物中，就有3種是基於此假說所設計的。

但畢竟關於阿茲海默症真實的成因，尚未被完全了解，也就是說，這類藥物並不是以治療阿茲海默症為目標，而是嘗試藉由藥物去影響病人大腦中特定神經傳導物質的含量，希望藉此改善與該神經傳導物質相關的大腦功能。

目前核准用於阿茲海默症的藥物，主要有以下2類（註十）、（註十一）：

（一）膽鹼酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitors, ChEI）：這類藥物透過增加病人大腦內乙醯膽鹼濃度的方式，希望藉以改善膽鹼性功能缺乏的狀況，用於治療輕至中度的阿茲海默症病人，Donepezil亦可使用於重度病人。屬於此類藥物成分包括：Donepezil、Rivastigmine、galantamine。主要副作用有：腹瀉、噁心、失去胃口、睡眠干擾等。對於有心臟問題的病人，則可能會產生心律過低或心跳停止的嚴重副作用。

（二）非競爭性N-methyl-D-aspartate接受體的阻斷劑（Non-competitive NMDA receptor blocker）：這類藥物則是作用在大腦的另一條神經傳導路徑，為避免過量的麩胺酸累積導致大量鈣離子透過NMDA受體進到細胞中，造成神經細胞損壞，因此以藥物對NMDA受體產生拮抗作用（註十二），用於治療中重度至重度的阿茲海默症病人。屬於此類的藥物成分為Memantine。主要副作用有：便祕、暈眩與頭痛。由於Memantine主要由腎臟排泄，使用於中重度腎功能不全病人時，有可能較正常人的濃度更高，必須要注意。

需要格外注意的是，這些藥物大多具有與其他藥物發生交互作用之風險，且皆有可能引起嚴重交互作用的藥物品項；惟國內相關藥物之仿單中，未必有提供足夠的資訊。例如降血壓藥乙型阻斷劑（β-blockers）、麻醉劑（手術時）、抗精神病藥物、抗膽鹼藥物等多種藥物，都有可能引發嚴重程度不等的藥物交互作用。

巨大的希望  微小的治療效果

上面提到的這4種藥物在核准上市時，為阿茲海默症領域帶來了巨大的希望。不過，也如同前面提到的，由於這些藥物並不是針對阿茲海默症的實際病因進行治療，而是基於假說，反映在實際臨床試驗上，對病人認知功能的改善其實是很有限的。例如，根據2006年一項統合分析研究（針對10項隨機、雙盲、安慰劑控制臨床試驗數據進行分析），與安慰劑相較之下，膽鹼酯酶抑制劑（ChEI）平均可使病人在70分級距的AD評估量表（ADAS-cog）有2.4分的改善。此外，對病人的日常生活與行為也可以觀察到益處。只不過，這些因為治療所帶來的效果，都是十分微小的。分析結果也指出，使用膽鹼酯酶抑制劑的病人組別，有較高機率提早退出試驗，且發生不良反應的機率較高；在使用膽鹼酯酶抑制劑組別中最常發生的副作用為噁心、嘔吐、與腹瀉（註十三）。

2006年的另一項統合分析研究（23個隨機、雙盲、安慰劑控制臨床試驗）針對Donepezil進行分析，研究結果指出，一日5毫克與一日10毫克的Donepezil組別，使用24週後，與安慰劑相較之下，在AD評估量表有平均2.1分與2.8分的改善。對於日常活動與行為的評估有觀察到益處，但對於生活品質部分的分數則沒有幫助。值得注意的是，在使用10毫克的這組病人中，有較高的比例提前退出試驗，推測可能是對於藥物治療效果期待過高所導致。同樣以10毫克這組與安慰劑組相比較，與治療有顯著相關的不良反應有：噁心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、暈眩、疲勞、與厭食症（註十四）。

2015年一項針對Rivastigmine安全性及有效性的統合分析研究（7個隨機、雙盲、安慰劑控制臨床試驗），研究結果指出，在以一日6～12毫克口服藥物或是一日9.5毫克穿皮貼片治療26週後，與安慰劑相較之下，在AD評估量表有平均1.7分的改善，在滿分30的簡短智能測驗（Mini-Mental State Examination, MMSE）有平均0.74分的改善，在日常生活活動（activities of daily living, ADL）則有平均0.20分的改善。相較之下，使用Rivastigmine的病人較容易提早退出試驗，或是產生不良反應（註十五）。

在Memantine也有類似的情形，2006年一項針對Memantine的統合分析研究（12個隨機、雙盲、安慰劑控制臨床試驗，且皆有平行設計），研究結果指出，對於中至重度阿茲海默症病人，3個為期6個月的研究中，有2個研究呈現藥物治療的益處，在滿分為100分的嚴重失能綜合測試（Severe Impairment Battery, SIB）有平均2.97分的進步，在滿分54分的阿茲海默症合作研究日常生活活動（ADCS-ADL）有平均1.27分的進步，在評量行為的神經精神病徵量表（Neuropsychiatric Inventory, NPI）有2.76分的改善（滿分144分）（註十六）。

我該怎麼做？

除了直接到醫院諮詢相關資訊之外，網路上也已經有方便取得且正確客觀的資訊可以提供民眾參考。2017年更新3版的《失智症診療手冊》，是由我國衛福部醫事司指導，社團法人台灣失智症協會執行，且由台灣臨床失智症協會、社團法人台灣老年精神醫學會共同執行製作的指引（註十七）。

內容完整涵蓋：失智症的認識、診斷、病人評估、治療、照護與預防，並附錄有常見專有名詞中英對照、常用的評估工具量表（MMSE、CDR、巴氏量表、IADL）、健保藥品給付規定、《病人自主權利法》，皆為十分實用的工具（註十七）。內容以中文為主，白話易懂，翻譯內容亦易於理解。一般民眾可從中找到所需的資訊。

關於失智症的治療，手冊提供總括式的指引，摘要其中3點如下（註十七）：

一、至目前為止，並無任何藥物或治療方法可以阻止或逆轉退化性失智症的病程。

（一）目前核准的阿茲海默症藥物治療不能完全治癒疾病，應請醫師提供充分的資訊（聽不懂就再追問，不要害怕），再做是否服藥的決定，避免因抱持過高的期望而受到傷害。

（二）切勿輕信坊間有關「可治癒阿茲海默症、失智症」等誇大不實的廣告，因為醫學上目前尚未有此種療法的研發；縱使有新型態的治療方法，也都還在臨床試驗階段。臨床試驗招募受試者必須遵守法律規範，不會在路邊或透過網路廣告等方式招攬。

二、修正生活習慣，養成健康行為，非藥物的介入或治療是當今防治失智症的重要對策。有時民眾會有「有吃藥才表示有在治療」的誤解，但在失智症治療與預防的部分，「非藥物介入或治療」所占的比重事實上是遠高於藥物治療的；縱使未來可能開發出新的藥物，這些策略對於健康的維持，仍具有關鍵的影響。

三、失智症的精神行為症狀的治療仍以非藥物的治療為優先，需使用藥物時由低劑量、單純的藥物開始，並隨時檢討藥物使用的必要性。這點對於失智症病人的生活品質有很關鍵的影響，不過卻是時常會被忽略的部分，這與照顧者的負擔通常也有關係，可想而知，當照顧者被壓得喘不過氣時，往往會希望醫師給予病人能立即見效的藥物。不過，指引裡也特別提醒，失智症病人的精神行為症狀通常與身體、心理與社會環境模式（bio-psycho-socialmodel）多面向息息相關。除了疾病本身之外，老年病人身體機能的脆弱與易感性也應一併考量。因此，指引特別提醒「切勿完全單以藥物治療」精神行為症狀。

而在阿茲海默症的藥物治療方面，另外提供以下幾點指引（註十七）：

一、乙醯膽鹼酶抑制劑（如：Donepezil、Rivastigmine、galantamine）與NMDA受體拮抗劑（如：Memantine）的主要治療效果在於減緩退化病程，建議治療前應與病人與家屬適當說明。

二、輕至中度的阿茲海默症病人建議給予乙醯膽鹼酶抑制劑治療；中至重度的阿茲海默症病人建議給予NMDA受體拮抗劑治療；而重度病人也可使用Donepezil治療。

三、其他藥物如維他命E、銀杏萃取物、諾必佳（Piracetam）、Ergoloid血循促進劑目前尚無足夠臨床證據支持其顯著療效。

四、建議停止藥物治療時機：

（一）病人對藥物順從性不佳（不願意吃藥）。

（二）病人在使用藥物後，智能、精神行為或生活功能減退速度反而較治療前更快。

（三）病人對藥物產生無法忍受之副作用。

（四）疾病末期。

指引中並有對現行藥物有清楚簡明的說明，包括藥物成分、劑型、建議劑量、副作用、以及注意事項。

在非藥物治療的部分，整理指引裡的部分重點如下：（註十七）

（一）修正生活習慣、養成健康行為是遠離失智的王道。

（二）短期內終結失智症的藥物問世還不甚樂觀；非藥物的介入或治療已經成為當今防治失智症的重要對策。

（三）目前常使用的非藥物介入治療有懷舊治療（reminiscence therapy）、從事認知活動、參與音樂團體、投入藝術創作、參與運動團體、現實定向感治療（reality orientation therapy, ROT）等。

結語

身為在環節裡最辛苦的照顧者，當面臨「親愛的他（她）可能失智了」這樣的艱難處境時，切勿選擇一個人悶不吭聲地「帶回家自己顧」。最主要的原因是，阿茲海默症或其他類型的失智症與一般正常的老化是不同的，當照顧者感到心力交瘁，怎樣都顧不好時，病人很可能也同樣在受苦，雙方其實都需要專業協助介入。

雖然阿茲海默症目前仍然屬於醫學上無法完全理解的疾病；然而，許多疾病在過去醫學發展歷程中，也都曾經歷類似的階段。面對這樣的景況，最重要的是：

（一）正確了解疾病相關資訊：包括通常會有哪些症狀（哪些症狀可能不是）、檢查方式與診斷的準確性、病人的病情程度（使用哪些測量工具與評分）、建議的治療方法及須知、是否有針對病人提供的相關資源（社福、法律）與提供給照顧者的相關資源（喘息服務、居家服務、訓練課程）等。

（二）以正面態度面對疾病：阿茲海默症與正常老化是不同的，接受正確診斷與治療，有助於穩定病情，於各方面協助改善病人的不適，也能幫助照顧者進行更有效率的照護。阿茲海默症屬於有緩慢病程發展的疾病，雖然目前還沒有可以治癒的方法，但已有許多其他可延緩病程發展的方案可搭配使用；在正確認識疾病與提供妥善照護下，病人通常能維持在一個穩定與身體機能良好的狀態。

如同失智症診療手冊裡引用國際老年精神醫學會對基層醫師的建議，臨床上不論採取非藥物或藥物治療，都要極力以「增進失智症病人獨立功能與生活品質」及「減輕照護者負荷、增進其因應技巧與照護能力」為治療的終極目標。

其實這不僅是讓醫師參考，身為一般民眾、病人及病人的親愛家人，這2個目標同樣有助於我們思考：「什麼是對病人重要的？」，以及「什麼是對我（照顧者）來說重要的？」引導我們在各道艱難的關卡前，做出最符合自身價值的決定。

參考資料：

註一：Thibert C (2018/8/1). Les médicaments anti-Alzheimer ne sont plus remboursés depuis ce mercredi.

註二：Par Challenges.fr le (2018/5/28). Le déremboursement des médicaments anti-Alzheimer bientôt acté.

註三：Prescribing Advice for GPs (2018/8/9). Alzheimer’s disease treatments delisted in France.

註四：WHO (2017/12/12). Demen¬tia.

註五：The Alzheimer’s Association (n.d.). What Is Alzheimer’s?.

註六：UK NHS (n.d.). Treatment – Alzheimer’s disease.

註七：台灣失智症協會（n.d.）。認識失智症。

註八：US FDA (2018/2/15). State¬ment from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on advancing the development of novel treatments for neurological conditions; part of broader effort on modernizing FDA’s new drug review programs.

註九：Francis PT, et al. (1999). The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress, J Neurol Neurosurg Psychiatry., 66(2):137-147.

註十：Mayo Clinic (n.d.). Al¬zheimer’s disease.

註十一：衛福部臺中醫院藥劑科（2018/10/4）。中重度阿茲海默症之藥物治療。

註十二：藥你小心（2011/7/16）。淺談：阿茲海默症的藥物發展。

註十三：Birks JS (2006). Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease, Cochrane Database Syst Rev., (1):CD005593.

註十四：Birks J, Harvey RJ (2006). Donepezil for dementia due to Alzheim¬er’s disease. Cochrane Database Syst Rev., (1):CD001190.

註十五：Birks JS, Grimley Evans J (2015). Rivastigmine for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev., (4):CD001191.

註十六：McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N (2006). Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev., (2):CD003154.

註十七：《失智症診療手冊》（2017年2月3版）。