【醫藥新知】Clarithromycin對心臟病人的長期風險

Clarithromycin一般而言副作用不大，

然而目前臨床上已累積許多因Clarithromycin產生中樞神經系統副作用的案例，

也可能提高心臟病病患的死亡風險。

若您有心臟方面的疾病，應主動告知您目前的主治醫師，讓醫師為您開立最適合您的藥物。

編譯／莊宇真（《艾美的閒話健康》部落格drugandpoison.blogspot.tw）

Clarithromycin屬於巨環類（Macrolide）中較為年輕的抗生素，它由紅黴素（Erythromycin）改良，在副作用與對抗微生物的能力上，有較佳的表現（註一）。在台灣，Clarithromycin與其他巨環類抗生素一樣，皆非第一線抗生素的選擇（註二）；根據健保藥品給付規定，巨環類抗生素限於已經有臨床診斷或實驗室診斷為特定細菌感染（如黴漿菌、披衣菌、退伍軍人桿菌等已知對巨環類抗生素有感受性的細菌）時使用，且一般情況下應避免與其他抗生素併用（註三）。

Clarithromycin的口服劑型適應症有上呼吸道感染（如咽喉炎）、下呼吸道感染（如肺、支氣管炎）、急性中耳炎、皮膚及軟組織感染（如毛囊炎、蜂窩組織炎），或與其他藥物併用於治療因幽門螺旋桿菌（H.pylori）引起的腸潰瘍。注射劑型另有用於治療分枝桿菌感染（常見於感染HIV的病人）的適應症。

Clarithromycin的副作用

Clarithromycin一般而言副作用不大，常見的副作用包括：噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭痛、有可能發生味覺改變。若長時間使用Clarithromycin（數週、1個月以上等），在停藥後，有可能會產生嚴重的腸道症狀——一種由困難梭狀芽孢桿菌（Clostridiumdifficile）引起的腹瀉，此時應立即就醫，止瀉藥或麻醉類止痛藥將會使症狀更嚴重。長時間或反覆使用Clarithromycin還可能在身體各部位產生念珠菌感染，例如：鵝口瘡（Thrush）、陰道感染等（註四）。

另外，縱使實際機轉不明，目前臨床上已累積許多因Clarithromycin產生中樞神經系統副作用的案例，例如：焦慮、性格改變、幻覺、精神混亂等。雖然引發精神副作用的風險不高，若能及時發現且停止使用藥物，即能終止此風險；但由於精神副作用與Clarithromycin的關聯性較容易被忽略，例如一般開立給民眾的處方藥袋上並不會特別註明，一旦急性精神症狀被當作精神疾病治療，對病人造成的傷害將難以衡量，因此不應輕忽此罕見的副作用類型。

對心臟病人的長期風險

今年（2018）2月，美國食品藥物管理局（FDA）發布警訊（註五），基於一項長達10年的追蹤研究結果（註六），在Clarithromycin仿單中增加警語：對於有心臟疾病的病人，應考慮使用其他種類的抗生素，因為使用Clarithromycin將提高病人未來（1年以後）心臟病發或死亡的風險。

美國FDA所參考的這項研究，是一項2005年大型臨床試驗（被稱為CLARICOR試驗）的10年追蹤研究，CLARICOR試驗是一項在丹麥進行的隨機試驗，自1999年起招募4373位18～85歲有穩定冠狀動脈心臟病病情的病人，隨機投予2週的Clarithromycin（500毫克）與安慰劑，後續則透過病歷追蹤病人平均960天內的死亡、心肌梗塞與心絞痛等事件。根據研究結果，使用Clarithromycin組別的病人，在整體死亡率與心血管事件死亡風險皆有顯著地提升（註七）。

2005年底，在這項研究被《英國醫學期刊》（BMJ）接受刊登之時，美國FDA曾針對Clarithromycin的風險進行討論。在當時，美國FDA對此的結論是，僅提供相關的資訊給醫師以及病人做參考，但不改變現行對於Clarithromycin的使用建議（註八）。

美國FDA當時主要考量為：（一）關於為何2週的Clarithromycin介入會提高病人一年或更久之後的死亡率，該研究尚未提出可能的解釋。（二）在這項研究裡，作者也認為還需要更進一步的研究了解Clarithromycin與其他抗生素對於冠狀動脈疾病病人的長期影響。（三）在先前的其他研究證據裡，並未觀察到相同顯著的風險（註九、註十、註十一、註十二）。

2015年，經過10年的追蹤之後，CLARICOR試驗團隊的研究結果支持當年的結論，對於冠狀動脈疾病病人而言，曾進行2週的Clarithromycin介入，確實意外地提高了病人在1年以後的死亡風險（註六）。這段時間陸續有一些針對Clarithromycin與死亡率、嚴重心臟問題關聯性的觀察性研究；然而，這些研究多半受其研究設計限制，證據強度還不足。在這6個針對有或沒有冠狀疾病病人的觀察性研究裡，兩項研究發現Clarithromycin的長期風險（註十三、註十四），其他4項則沒有此發現（註十五、註十六、註十七、註十八）。

由於目前尚未有其他關於非冠狀動脈疾病病人使用Clarithromycin的前瞻性、隨機的控制試驗證據，而觀察性研究的結論亦不一致，美國FDA認為，尚無法將CLARICOR試驗的結論應用到非心臟疾病的病人身上（註五）。

以下為本次（2018年2月22日）美國FDA針對Clarithromycin所提出的建議（註五）：

醫療專業人員：（一）應了解此研究中所呈現的顯著風險，並在開立處方給任何病人之前，將此納入做為「風險利益衡量」的參考因素之一。（二）對於有心臟疾病的病人要格外注意，縱使是短期使用也不應輕忽，亦應考量是否有其他替代的抗生素選擇。（三）無論開立Clarithromycin給病人的原因為何，都應儘可能提供心臟疾病病人有關心血管疾病症狀的衛教資訊。

病人：（一）若您有心臟方面的疾病，應主動告知您目前的主治醫師；尤其當醫師開抗生素給您治療感染時。（二）與醫師討論有關使用Clarithromycin的好處與風險，以及是否有其他替代選擇。（三）不要在未與醫師（或藥師等醫療專業人員）討論前自行停止使用心臟疾病藥物或抗生素，這有造成其他傷害的風險。（四）當您發現有心血管疾病前兆時，例如：胸痛、呼吸急促或困難、身體局部疼痛或無力、口齒不清等，應立即尋求專業醫療協助。

參考資料：

註一：Bandettini di Poggio M, et al. Clarithromycin-induced neuro­toxicity in adults. J Clin Neurosci. 2011 Mar;18(3):313-8.

註二：衛福部中央健保署。藥品給付規定內容—附表一：全民健康保險醫療常用第一線抗微生物製劑品名表。

註三：衛福部中央健保署。藥品給付規定內容—第十節 抗微生物製劑。

註四：WebMD. Drugs & Medica­tions: Clarithromycin.

註五： US FDA (Feb 22, 2018). FDA Drug Safety Communication: FDA review finds additional data supports the potential for increased long-term risks with antibiotic Clar­ithromycin (Biaxin) in patients with heart disease.

註六：Winkel P, et al. Clarithro­mycin for stable coronary heart disease increases all-cause and cardiovascular mortality and cere­brovascular morbidity over 10years in the CLARICOR randomised, blinded clinical trial. Int J Cardiol. 2015 Mar 1;182:459-65.

註七：Jespersen CM, et al. Ran­domised placebo controlled mul­ticentre trial to assess short term Clarithromycin for patients with stable coronary heart disease: CLA­RICOR trial. BMJ 2006;332:22.

註八：US FDA (Dec 2005). Infor­mation for Healthcare Profession­als: Clarithromycin (marketed as Biaxin).

註九：Sinisalo J and CLARIFY Study Group. Effect of 3 Months of Antimicrobial Treatment with Clar­ithromycin in Acute Non-Q-wave Coronary Syndrome. Circulation 2002 April; 105(13):1555-60.

註十：Berg, et al. Treatment with Clarithromycin Prior to Coronary Artery Bypass Graft Surgery Does Not Prevent Subsequent Cardiac Events. CID 2005 Feb;40:358-65.

註十一：Andraws R, et al. Effects of Antibiotic Therapy on Outcomes of Patients With Coronary Artery Disease – A Meta-analysis of Ran­domized Controlled Trials. JAMA 2005 June;293(21):2641-7.

註十二：O’Connor CM, e t a l . Azithromycin for the Secondary Prevention of Coronary Heart Dis­ease Events – The WIZARD Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2003 Sep;290(11):1459-66.

註十三：Schembri S, et al. Car­diovascular events after Clarithro­mycin use in lower respiratory tract infections: analysis of two prospec­tive cohort studies. BMJ 2013 Mar 20;346:f1235.

註十四：Mosholder AD, et al. Long-term risk of acute myocar­dial infarction, stroke and mortal­ity in adult outpatients treated with Clarithromycin: a retrospective cohort study in the Clinical Prac­tice Research Datalink. American Journal of Epidemiology, 2018 April;187(4),786-92.

註十五：Andersen SS, et al. Clar­ithromycin use and risk of death in patients with ischemic heart disease. Cardiology 2010;116:89-97.

註十六：Root AA, et al. Evaluation of the risk of cardiovascular events with Clarithromycin using both propensity score and self-controlled study designs. Br J Clin Pharmacol 2016 Aug;82(2):512-21.

註十七：Wong AY, et al. Cardio­vascular outcomes associated with use of Clarithromycin: popula­tion based study. BMJ 2016 Jan 14;352:h6926.

註十八：Inghammar M, et al. Long term risk of cardiovascular death with use of Clarithromycin and rox­ithromycin – a nationwide cohort study. American Journal of Epide­miology, 2018 April;187(4),777-85.