【醫藥新知】不建議使用新抗凝血劑Edoxaban（Lixiana）

雖然市面上已有合適的抗凝血劑，

但藥廠仍希望研發出不需要定期監控、較安全、或是較為經濟的藥物，讓臨床上能多一種用藥選擇。

然而Edoxaban這些新抗凝血藥物與老牌的warfarin相較之下，

事實上並沒有為病人帶來更高的治療效益，或更低的風險。

編譯／莊宇真（《艾美的閒話健康》部落格drugandpoison.blogspot.tw）

Edoxaban（Lixiana）是目前最新的口服抗凝血劑，2015年由美國食品藥物管理局（FDA）核准上市（註一）。在美國，Edoxaban被核准的適應症主要有2部分：

（一）用來降低非瓣膜性心房纖維顫動（non-valvular atrial fibrillation，一種不是因為瓣膜問題所引起的心律不整）病人因血塊引發中風的風險；但不應使用於腎臟功能正常者（肌酸酐廓清率＞95 mL/min），因與warfarin相較之下有較高的缺血性中風的風險。

（二）對於已經接受5～10天注射型抗凝血劑治療（例如：enoxaparin（CLEXANE））的病人，繼續治療深部靜脈栓塞（deep vein thrombosis, DVT；血塊發生在某個大靜脈裡，通常是在腿部）與肺栓塞（pulmonary embolism, PE；血塊多半源自下肢，在肺部的血管裡堵塞）症狀。

2016年，Edoxaban在台灣核准上市，適應症基本上與美國差不多；但在上述（一）的部分，仿單內並未禁止將Edoxaban使用於腎臟功能正常病人，也沒有提到與warfarin相較之下有較高的缺血性中風風險。

Warfarin是目前最常見的口服抗凝血藥物，已被使用數十年之久。它是有效的藥物，但使用者必須要小心與富含維生素Ｋ的食物產生交互作用，以免藥效被大幅減低。而包括Edoxaban等幾種在晚近開發的其他抗凝血藥物，例如表一中的2～4，這些新抗凝血藥物與老牌的warfarin相較之下，事實上並沒有為病人帶來更高的治療效益，或更低的風險。

美國公共市民健康研究小組（Public Citizen’s Health Research Group）進一步將Edoxaban列入「不建議使用」（Do Not Use）的藥物名單內，主要考量以下4點：

（一）效果並沒有明顯優於warfarin。

（二）病人的腎功能會大幅影響Edoxaban的藥效。

（三）對於Edoxaban所產生的嚴重出血副作用，目前並沒有相關解毒劑的研發。

（四）長期使用的安全性資料是未知的。

Edoxaban的不劣性試驗

所謂不劣性試驗（non-inferiority study），與一般優越性試驗（superiority trials）不同，試驗的新藥不需要證明藥效比舊藥優越，只需要證明藥效沒有比舊藥差即可。會進行這類試驗的藥物，通常是用來治療危及生命或具有不可逆傷害的疾病；當市面上已經有經核准且療效佳的藥品，給予病人安慰劑是不符合倫理的。因此在不劣性試驗中的對照組病人使用的是舊藥，而非安慰劑（註二）。

例如心房纖維顫動的病人容易罹患中風與栓塞性疾病，臨床上多使用如warfarin等維生素Ｋ拮抗劑做為預防藥物，這類藥物在療效與安全性都累積有豐富證據，但需要定期監控病人之凝血功能，據以調整劑量，造成使用上較為不便。也因此，雖然市面上已有合適的藥物，藥廠仍投入研發，希望研發出不需要定期監控、較安全、或是較為經濟的藥物，讓臨床上能多一種用藥選擇（註三）。

有關Edoxaban的療效，主要在以下兩個大型的隨機臨床試驗裡進行評估。

首先是一項針對Edoxaban所設計的隨機雙盲第3期的不劣性試驗——Hokusai-VTE，這項試驗的目的之一，在了解對於DVT與PE病人而言，Edoxaban是否可做為warfarin的替代藥物選擇（療效沒有比warfarin差）。此研究包括8000多位病人（DVT有4921人、PE有3319人）；藥效的部分，Edoxaban組別發生有症狀靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism）的有130人（3.2％），warfarin組有146人（3.5％），Edoxaban預防栓塞的效果沒有比warfarin差（p＞0.001）。（註四）

另外一個試驗同樣是針對Edoxaban所設計的不劣性試驗，此試驗採取隨機、雙盲、與雙虛擬（double-dummy）設計。這項試驗的目的在了解對於心房纖維顫動（atrial fibrillation, AF）病人而言，Edoxaban是否可做為warfarin的替代藥物選擇。此研究包括2萬1千多位病人，研究結果指出，在實驗組與對照組中，中風或系統性栓塞（心臟裡的血塊運送到身體其他部位）的發生率是差不多的。然而，在這個試驗裡也發現，Edoxaban的藥效取決於病人的腎臟功能，而這項特徵是warfarin所沒有的。（註五）

由於將近50％的劑量會被腎臟移除，研究發現，對腎臟功能正常的病人而言，比起其他有輕至中度腎功能不全的病人，血液中的Edoxaban濃度低了40％，這意味著在服用相同劑量的前提下，腎臟功能正常的病人反而有較高的中風風險。

也因此，美國FDA在核准Edoxaban上市的標示（註六）裡，即要求以最高層級的「黑框警語」（black-box warning）標明——此藥物不應使用在腎臟功能正常（肌酸酐廓清率＞95 mL/min）的AF病人身上；另外，此藥物也不建議使用在嚴重腎臟功能不全的病人（肌酸酐廓清率＜15 mL/min），考量腎臟已無法正常代謝藥物，會引發出血之不良反應。在這2點裡，僅有後者，有在台灣核准的仿單內被提及。

事實上，美國FDA的諮詢委員會中，有一位委員曾經質疑Edoxaban存在的必要性，主要的考量則是，一來目前已有多種抗凝血藥物的選擇，再者，當臨床上原本輕度腎臟功能不全的病人，若在服藥期間腎臟功能趨於正常時，究竟應如何拿捏Edoxaban的劑量？或是否繼續使用Edoxaban？這些問題將增加評估上的困難。

在上面提到的2個大型臨床試驗裡，相較於warfarin，Edoxaban在嚴重出血的風險稍微低了一些，但有較高的腸胃道出血風險。值得注意的是，Edoxaban的另一項黑框警語：「在接受椎管內麻醉（neuraxial anesthesia，包括脊髓麻醉（spinal an¬esthesia）和硬膜外麻醉（epidural anesthesia））與腰椎穿刺的病人身上使用Edoxaban，將可能發生硬膜上血腫（epidural hematoma）與脊椎血腫等問題，這些血腫可能導致長期或永久的癱瘓。」

另外，對於服用特定藥物的病人，由於這些藥物會抑制抗凝血藥物的分解，使出血風險大幅提高，包括：心血管疾病用藥dronedarone（Multaq）、quinidine（學名藥）、verapamil（ISOPTIN等）；其他會引發出血的藥物，例如抗血小板藥物aspirin（學名藥）、clopidogre（PLAVIX等），與長期使用非類固醇消炎藥（NSAID）等。

Edoxaban可能引起肝功能異常，因此不建議中至重度肝功能不全的病人使用（台灣仿單僅列重度）。開始使用Edoxaban前應先進行肝功能檢測，治療超過一年的病人，建議定期追蹤肝功能，避免副作用。

其他議題

對於以warfarin治療的病人，目前可採取「國際標準化比值」（international normalized ratio, INR）檢驗來評估病人之凝血功能，藉以調整劑量。然而，對於使用Edoxaban之病人，則尚未有類似之檢驗方法。

Edoxaban的劑量是固定的，多數病人使用60毫克／每日1次，少數使用30毫克／每日1次。這種固定劑量或許較warfarin使用上來得便利，但卻忽略藥物在不同群體病人身上的反應差異，例如對於年邁或虛弱的人，或縱使在各方面條件都相同的2個病人，也有可能對Edoxaban有不同的代謝情形。這些因為固定劑量所引起的差異，很可能使服藥的病人陷入劑量過高的風險。

因此，在累積有更多安全性資訊之前，應監測病人血液中的Edoxaban濃度，這有助於醫師判斷病人的反應是否與藥物原本的設計相符，以及此凝血劑是否正常運作。

Edoxaban的另外一大缺點則是沒有「解毒劑」。Edoxaban引發的嚴重出血不良反應很可能在最後一次服藥後，持續24小時之久，當此情況發生時，即使進行血液透析也無法成功清除血中的Edoxaban。相較之下，warfarin所引起的出血不良反應，可透過注射維生素Ｋ予以迅速緩解。

我該怎麼做？

如果您是非瓣膜性心房纖維顫動、DVT或PE病人，建議您不要使用Edoxaban，儘量與醫師討論使用其他抗凝血藥物，例如warfarin。

若您已經開始使用，同樣建議您與醫師討論更換藥物。但在與醫師討論之前，切莫自行停止使用任何抗凝血藥物，這會增加中風與血塊產生的風險。

在您使用口服抗凝血藥物的期間，若有任何藥物不良反應，可將相關情況通報至「藥物不良反應通報系統」。一般民眾可透過填寫「上市後藥品不良反應通報表」，在線上申請帳號或以E-mail（adr@tdrf.org.tw）方式進行通報。

參考資料：

註一：FDA (2015). FDA approves anti-clotting drug Savaysa.

註二：吳雅琪（2017）。〈淺談美國 FDA不劣性試驗指引最終版之修訂〉。《當代醫藥法規月刊》，77，1-7。

註三：呂瑾立（2009）。〈淺談不劣性試驗〉（Non-Inferiority Trials）。《台灣腦中風學會會訊》，16（3），14-15。

註四：The Hokusai-VTE Investigator (2013). Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med, 369, 1406-15.

註五： Robert P., et al. (2013). Edoxaban versus Warfarin in Pa­tients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 369, 2093-104.

註六： FDA (2017). Label (Prescription Information) of Savaysa.