CD25單株抗體藥物Daclizumab的二度下市

健康 / 2018-03-21

百健（Biogen）與艾伯維（AbbVie）兩家生技公司主動在2018年3月2日宣布，將上市不到兩年的多發性硬化症藥物Zinbryta（daclizumab），從全球藥品市場裡下架。同一時間，美國食品藥物管理局（FDA）也與廠商密切合作，確保此藥品能在全美境內有效地全面回收，與確保醫療專業人員能在擁有足夠資訊的前提下，謹慎協助病人改換其他藥物。廠商也會展開通知醫師病人的動作，此藥物將供應至2018年4月30日止[1]。

2016年5月，Zinbryta由美國FDA核准使用於復發型的多發性硬化症（MS, multiple sclerosis），而由於其於臨床試驗中已知的嚴重副作用，僅限於對兩種以上MS藥物皆反應不佳的病人，才能使用Zinbryta治療[2]。仿單中並以黑框警語列出嚴重副作用，包括：（1）可能引發致死性的肝衰竭與自體免疫性肝炎，於治療前、期間、與最後一劑之6個月內，都應持續監控病人的肝臟轉胺脢（transaminase）與膽紅素（bilirubin）。（2）其他免疫調節異常，例如：皮膚反應、淋巴節腫脹、紅血球低下、非感染性結腸炎等，這些症狀可能會需要使用系統性（全身性）的皮質類固醇或免疫抑制藥物來治療[3]。

在歐洲，Zinbryta同樣在2016年由歐洲藥品管理局（EMA, European Medicine Agency）核准上市。2017年11月，EMA公告此藥物僅限使用於已嘗試過至少兩種藥物皆無效的MS病人，不得用於治療其他MS病人；因為根據臨床研究證據，1.7%的使用者會出現嚴重的肝臟問題[4]。2018年2月26日，在歐盟委員會（European Commission）的要求下，藥物安全監視風險評估委員會（PRAC, Pharmacovigilance Risk Assessment Committee）對Zinbryta再次進行評估。3月7日，EMA根據評估提出「即刻停止與召回Zinbryta」的建議，主要原因是Zinbryta在全球已造成12起嚴重發炎性腦病變的案例，包括腦炎與腦膜炎，其中有3例死亡[5]。Zinbryta並未於台灣上市，目前亦無相關臨床試驗之進行。

事實上，這並不是daclizumab第一次面臨下市的命運。早在1997年，daclizumab由羅氏大藥廠（Roche）開發，屬於抑制T細胞CD25受器的人造單株抗體，被核准做為移植手術後的抗排斥藥物（Zenapax®） [6,7]。Zenapax亦曾於台灣上市（藥證2000-2013）。2009年時，羅氏宣佈由於市場減縮與替代藥物增加的緣故，不再供應Zenapax[8]；不過，也有另一種說法是，Zenapax之所以下市，主要是因為它在抑制T細胞的能力有限、卻有增加天然殺手細胞（NK cell）的風險[9]。

CD25為T細胞表面與「第2型介白素」（IL-2, Interleukin-2）結合之受器，IL-2屬於細胞激素（cytokine）的一員，主要由CD4⁺T細胞分泌，負責調節白血球的活性；透過與T細胞結合，在引導白血球辨識「敵我」、以及「免疫耐受性」（immune tolerance）扮演關鍵角色[10]。過去研究在罹患自體免疫疾病的病人身上，觀察到CD25表現的增加；也因此，抑制CD25的表現（阻止CD25與IL-2結合）則成為治療自體免疫疾病的策略之一[11]。

而多發性硬化症（MS）即是一種發生在中樞神經系統的慢性發炎性自體免疫疾病，視中樞神經受影響部位、連帶影響身體各部分對應的機能，例如發生於視神經時導致視力減退、發生於脊髓使四肢無力、發生於大腦則產生類似中風或其他腦部異常症狀[12]。在白種人有較高的比例，尤其是北歐裔，每十萬人中約1-200人；在東方人比例較低，以台灣2010年底，共有約960人被診斷出來，每十萬人中僅約4.2人[13]。此病好發於20-40歲間，女性多於男性。

Biogen與AbbVie生技公司於是以daclizumab進行結構、用來製備之來源材料、與製程方面的改良；根據其理論，改良後的daclizumab將僅對CD25與對IL-2具高度親和力（high-affinity）受器具有抑制效果，不會影響其他對IL-2具中度親和力（intermediate-affinity）的受器，進而能保有免疫系統之重要功能；而過去發現daclizumab可使天然殺手細胞（CD56⁺）增加的效果，剛好可拿來對付位於MS病人中樞神經系統中那些不分敵我的T細胞（CD25⁺）[7]。

不過，實際上Zinbryta（daclizumab）於臨床試驗時，即已呈現對肝臟的嚴重副作用。然而，縱使已依FDA與EMA建議下監測病人的肝功能指數，但對於發生在肝臟以外的免疫調節異常、或是黑框以外的警示事項，例如：過敏性休克、血管性水腫、感染、憂鬱及自殺傾向[3]，這些動輒危及性命的嚴重不良反應，實則防不勝防。最終，daclizumab再次面臨離開市場的命運。

參考文獻